Supercrescimento Bacteriano x Diarréia Persistente

Introdução

Nos países em desenvolvimento a doença diarréica continua sendo um importante problema de saúde, principalmente para as crianças com idade inferior a 5 anos^1,2. No Brasil, a mortalidade por doença diarréica em menores de 5 anos de idade é de 6,9%, sendo que uma proporção maior entre os óbitos ocorre no Nordeste do país³. Nos últimos anos, houve uma redução na mortalidade infantil por diarréia, possivelmente favorecida pela implantação do Programa de Controle da Doença Diarréica. No entanto, a morbidade por doença diarréica não apresentou o mesmo impacto positivo observado em relação à letalidade. O número de episódios diarréicos anuais mantém-se elevado nas áreas mais carentes do país. Como indicador, os dados referentes às internações hospitalares em crianças menores de 5 anos revelam que a diarréia tem se mantido entre as três primeiras causas. Também, são significativas as repercussões da doença sobre o estado nutricional das crianças, principalmente para as crianças com idade inferior a 5 anos^1,2.

Em muitos países em desenvolvimento, passaram a chamar a atenção os casos de diarréia que apresentavam evolução por tempo superior a 14 dias⁴. Este grupo de crianças origina 30 a 60% dos óbitos por diarréia na infância e têm significativa piora do estado nutricional^5-7. A Organização Mundial da Saúde, a partir de dezembro de 1987, recomenda que esses casos sejam denominados de "diarréia persistente" e que esta seja operacionalmente conceituada como "episódio de início agudo de etiologia presumivelmente infecciosa, com duração superior ou igual a 14 dias". Este conceito exclui os casos de início insidioso, evolução crônica e/ou recorrente com características de processos de má absorção determinados por doenças hereditárias, doença celíaca, síndrome da alça cega e outras. A padronização permitiu melhor estruturação e análise dos estudos, possibilitando a elaboração de medidas preventivas e terapêuticas. Verificou-se, então, que a diarréia persistente ocorre entre 2 e 20% das crianças que têm um episódio diarréico^5,8-10. Esses dados levaram a Organização Mundial da Saúde e centros de pesquisa a intensificarem os estudos para aclarar a fisiopatogenia da diarréia persistente assim como otimizar o tratamento e a prevenção.

São abordados na presente revisão os aspectos da diarréia persistente relativos à fisiopatogenia, fatores de risco e conduta terapêutica.



Fisopatogenia

A partir da agressão infecciosa inicial, há uma disfunção intestinal que determina o quadro de diarréia aguda. O quadro diarréico pode persistir por fatores que perpetuam a lesão da mucosa intestinal e/ou que dificultam a sua recuperação, suplantando os mecanismos de defesa intestinais. Os principais fatores envolvidos no mecanismo fisiopatogênico da diarréia persistente estão indicados na Figura 1 e serão considerados na seqüência do texto.

• Alterações estruturais e funcionais da mucosa intestinal

As alterações histológicas intestinais que resultam do agravo agudo, geralmente infeccioso estão, por sua vez, implicadas na persistência do quadro através da ocorrência de desnutrição, alergia alimentar e alteração da microflora^11-13. A desnutrição é abordada na seqüência, a alergia e a alteração da microflora nos tópicos seguintes da presente revisão.

As alterações nutricionais são decorrentes de má absorção, por redução da superfície e função intestinal. Há atrofia vilosa e hiperplasia das criptas, perda da borda em escova e redução das enzimas intracelulares e digestivas^1,4,14. A menor absorção de proteínas, gorduras e carboidratos pode, por sua vez, dificultar a recuperação da mucosa intestinal lesada e, portanto, perpetuar o quadro diarréico.

A má-absorção intestinal é ainda mais importante se a criança já for previamente desnutrida. A baixa ingesta energética leva este indivíduo a desenvolver medidas adaptativas com o objetivo de nutrir órgãos nobres como o fígado, pâncreas e sistema nervoso central. A deficiência específica de proteínas leva a uma importante redução da borda intestinal em escova. Essas alterações têm papel importante na ocorrência da diarréia persistente.

A deficiência de micronutrientes e vitaminas nos desnutridos promove a manutenção da diarréia, uma vez que estes participam de funções imunológicas e reparadoras do epitélio mucoso intestinal^4,15-17. A deficiência de zinco, vitamina A, piridoxina e ácido fólico alteram a imunidade celular^18-19. Alguns estudos sugerem que a decifiência de aminoácidos específicos como a arginina e a glutamina possam estar envolvidos nessa deficiência imunológica^18-19.

A deficiência de lipídeos também tem um importante papel causal na diarréia persistente. Estes participam da imunomodulação por constituírem grande parte da membrana das células do sistema imunológico; ao menos, parte dos receptores destas células, e por controlarem a produção das interleucinas¹⁵.

Conclui-se, pelo exposto, que a desnutrição, de uma maneira geral, e especificamente a deficiência de micronutrientes, têm papel importante na ocorrência da diarréia persistente, devido à dificuldade na recuperação da mucosa intestinal lesada.

• Aumento da permeabilidade mucosa

As alterações da mucosa que ocorrem no intestino delgado durante a diarréia aguda determinam uma alteração da permeabilidade favorecendo a maior absorção de proteínas heterólogas. Estas proteínas podem atuar como antígenos, produzindo sensibilização alérgica. Por vezes, acarretam uma resposta de hipersensibilidade com inflamação na mucosa intestinal, em que há aumento secundário da permeabilidade²⁰. Este é um dos fatores de perpetuação do quadro diarréico sendo, geralmente, a proteína do leite de vaca o antígeno mais freqüente. Outra proteína por vezes envolvida é a da soja. Evidências de processo inflamatório imuno-mediado é observado, por vezes, nas biópsias de mucosa intestinal de crianças com diarréia persistente^4,14.

Quanto mais precocemente, após o nascimento, forem introduzidas proteínas heterólogas, é maior a possibilidade de ocorrência de hipersensibilidade durante um episódio diarréico. Isto propicia a formação de complexos imunes com os antígenos da dieta, posteriormente originando alergia e diarréia persistente.

• Desequilíbrio da microflora intestinal

Dentre os mecanismos de defesa não imunológicos do tubo digestivo está a microflora intestinal. A ocorrência de superpopulação bacteriana no intestino delgado, ou a alteração de sua composição, tem sido avaliada como mecanismo perpetuador do quadro diarréico, em vários estudos^4,21.

O uso de antidiarréicos, no quadro agudo, pode levar à diminuição da motilidade intestinal com diminuição do "clearance" bacteriano e aumento do número de bactérias no fluido duodenal. Este fato tem sido relacionado com a fisiopatogenia da diarréia persistente^22,23. Outro tipo de alteração pode acontecer com o uso dos antibióticos. Estes, podem reduzir a flora bacteriana normal favorecendo o crescimento de algumas bactérias, o que leva ao desequilíbrio da flora e determina a diarréia persistente.

O mecanismo pelo qual a alteração da flora do intestino delgado pode levar à diarréia persistente é controverso, mas pode estar relacionado com a intolelância a carboidratos^5,10. A dificuldade em associar as alterações da microflora à diarréia persistente decorre da concomitância de outros fatores, como alterações histológicas intestinais, nutricionais e imunológicas.

• Ação de enteropatógenos

Vários estudos apontam alguns enteropatógenos como possíveis causadores de diarréia persistente. Das bactérias enteropatogênicas, a Escherichia coli (E. coli) é o organismo mais freqüentemente encontrado nos quadros diarréicos persistentes²⁴.

As E. coli expressam diferentes padrões de virulência. As que têm capacidade de aderir às células intestinais são chamadas de enteroaderentes. Estas E. coli enteroaderentes têm três tipos diferentes de fenótipos descritos, em relação à ligação com a célula intestinal: localizada (EAEC-L), difusa (DAEC-D) e agregativa (EAggEC)^25,26. Destas E. coli, a difusamente agregativa (DAEC) tem sido associada mais freqüentemente com diarréia persistente, sendo a presença do tipo considerada fator de risco para quadro persistente^25-27. Como mecanismo íntimo, estas bactérias apresentam na superfície fímbrias rígidas, sítio de aderência. A presença deste tipo de estrutura é transmitido e codificado por plasmídeos^29,30. Estudos recentes relacionam a produção de enterotoxinas e citoxinas pela E. coli enteroagregativa com a liberação de mediadores inflamatórios, interleucina 8 e conseqüente lesão da mucosa intestinal²⁴. Outro biotipo de E. coli pode originar diarréia persistente através da produção de uma enterotoxina termoestável³¹. A presença desta toxina na mucosa intestinal estimula a fosforilação do componente actina-miosina das microvilosidades e de outras proteínas responsáveis pelo transporte iônico da membrana celular, desestabilizando a borda em escova da mucosa intestinal³¹. A manutenção desse estímulo leva à perda da integridade da membrana celular e pode levar à morte da célula epitelial³¹.

Um agente freqüentemente associado aos casos de diarréia persistente é o Cryptoporidium sp que atualmente é reconhecido como agente causal de diarréia tanto em pacientes imunodeprimidos como em imunocompetentes. O Cryptosporidium sp pode causar uma moderada enteropatia com redução da altura das vilosidades intestinais e diminuição da atividade das dissacaridases levando a um desequilíbrio entre absorção e secreção, com má absorção e tendência a quadro persistente^21,27.

Outros enteropatógenos são ocasionalmente causadores da diarréia persistente. Já foram constatadas a presença de Salmonella sp, E. coli enteropatogênica clássica, Aeromonas sp, Giardia lamblia, Shigella sp e Klebsiella sp^27,21. Poucos estudos têm avaliado o papel dos agentes virais nos quadros de diarréia persistente. Alguns autores encontraram o Adenovírus e o Astrovírus associados à persistência da diarréia^31,32.

Apesar dos enteropatógenos citados estarem mais relacionados a quadros persistentes, a presença dos mesmos pode não ter relação causal em alguns casos de diarréia persistente sendo, apenas, comensais³³.

A possível ação dos enteropatógenos como causadores de diarréia persistente pode prescindir da sua manutenção no intestino. A lesão ocasionada na mucosa pode manter-se por período superior a duas semanas, principalmente em crianças de pouca idade e/ou reduzida competência imunológica. No quadro de diarréia a agressão infecciosa, que ocorre durante a fase aguda da doença, leva à atrofia vilosa com secundária perda das dissacaridases; a lactase é a mais susceptível dentre elas. Essa diminuição da lactase pode levar a uma intolerância à lactose com má absorção e risco para a persistência da diarréia.

• Disfunções do sistema imunitário

É reconhecido que as crianças com deficiência de imunidade celular têm maior incidência de diarréia persistente^4,15,16. Este componente do sistema imune poucas vezes é o determinante primário da diarréia persistente. Já a deficiência da imunidade celular decorrente da desnutrição, tem sido relacionada à persistência de quadros diarréicos. Também a fagocitose, a ativação dos componentes do complemento, principalmente do C3 e a produção de interleucinas 1 e 2, estão diminuídas em pacientes desnutridos^34-36.

O comprometimento da imunidade humoral, mesmo nas crianças desnutridas, ainda não está comprovado como causa de diarréia persistente. Porém, a tendência atual é a de considerar que favorece a persistência da diarréia¹⁹. A deficiência de IgA tem sido associada à diarréia recorrente e persistente. Dos defeitos imunitários primários este é o mais freqüente, acometendo 1 de cada 500 crianças^18,19.



Fatores de risco

• Características do episódio agudo

Os estudos sugerem que algumas características do episódio diarréico agudo estão relacionadas a maior risco no desenvolvimento de diarréia persistente. Os quadros mais intensos, com presença de sangue ou muco nas fezes^10,37,38, febre, grande número de evacuações e vômitos^3,30, tendem a evoluir com a persistência da diarréia. De outra forma, a má absorção intestinal, traduzida pela presença de substâncias redutoras, diminuição do pH fecal e presença de gorduras nas fezes, tem reduzida correlação com o desenvolvimento da diarréia persistente³⁸.

Os estudos, em sua grande maioria, não apontam nenhum tipo de alteração intestinal verificável laboratorialmente com valor preditivo para a diarréia persistente. Infere-se que outros aspectos, relacionados a fatores do hospedeiro e condições ambientais, devem estar mais relacionados com o risco de desenvolvimento de diarréia persistente.

• Faixa etária

A diarréia persistente ocorre mais freqüentemente em crianças com baixa idade, especialmente abaixo de 2 anos, com pico de incidência ao redor de 6 meses, como demonstram os diversos estudos^38,39. As infecções freqüentes e a reduzida capacidade imunológica dos lactentes explicam este fator de risco.

• Estado nutricional

O estado nutricional da criança, durante o quadro infeccioso agudo, é um dos fatores de risco mais importantes para a persistência da diarréia, como observado em vários estudos realizados em Bangladesh, Índia e Brasil^9-11,13,37.

A desnutrição, em virtude da falta de oferta de nutrientes, determina alterações da mucosa intestinal com redução do índice mitótico e da borda em escova. Além de predispor a mucosa intestinal à agressão, dificulta a recuperação por falta de nutrientes. Também ocorre mais intensa má absorção de gorduras, proteínas e carboidratos e disfunção imune, levando, conseqüentemente, a um círculo vicioso de desnutrição e diarréia⁴⁰ .

• Baixo peso ao nascer

Os trabalhos mostram que há maior risco de diarréia e persistência do quadro no recém-nascido com baixo peso ao nascer ou com retardo de crescimento intra-uterino^41,42. Na desnutrição intra-uterina ocorre atrofia da mucosa e diminuição da absorção intestinal. O desenvolvimento do sistema imunológico é bastante prejudicado pela atrofia tímica, depleção e diminuição da maturação linfocitária, que pode persistir por anos^43,44.

• Infecções prévias

Infecções prévias, principalmente gastrintestinais, são indicadores do risco de crianças desenvolverem episódios diarréicos subseqüentes ou persistentes^9,11. Isto está associado a um pior nível e condição socioeconômica, onde é maior a transmissão de enteropatógenos. Eventualmente decorre de imunodeficiência primária⁴⁵.

• Alimentação durante o episódio diarréico agudo

As proteínas do leite de vaca e de soja possibilitam o desenvolvimento de alergia, durante a diarréia aguda, com aumento do risco de quadro persistente^9,37,46. Também constitui fator de risco o desmame precoce.

Alguns autores sugerem que a ingestão de lactose poderia prolongar a diarréia aguda em crianças^47-49. Apesar dos vários estudos, os resultados são inconclusivos, levando à tendência de manutenção da lactose durante a diarréia.

• Medicamentos usados durante o episódio agudo

Antibióticos e obstipantes podem alterar a microflora do intestino delgado e estão associados à persistência da diarréia^4,9.

• Condições socioeconômicas e culturais

As piores condições de moradia, abrangendo aglomeração e falta de saneamento básico, são conhecidos fatores de diarréia aguda e persistente. O pior nível educacional dos pais está atrelado a maus hábitos de higiene; nas famílias socioeconomicamente carentes há maior risco para a persistência da diarréia^33,50.



Tratamento

O estudo dos mecanismos fisiopatogênicos e dos fatores de risco da diarréia persistente permite propor medidas terapêuticas e preventivas com o objetivo de diminuir seu impacto na morbi-mortalidade infantil.

• Medicamentoso

Com vistas a eliminar patógenos ou reduzir a microflora, vários antibióticos foram estudados em casos de diarréia persistente: gentamicina, sulfametoxazol-trimetropim, ciprofloxacin^29-31. Com os dados disponíveis no momento, não existe suporte técnico-científico para a recomendação do uso de antimicrobianos objetivando esterilizar a microflora duodenal ou qualquer outro enteropatógeno na diarréia persistente.

A colestiramina, um quelante de sais biliares⁵¹ e medicamentos obstipantes também não têm, até o presente, indicação formal para o tratamento da diarréia persistente.

• Dietético

A diarréia persistente está associada à desnutrição, em um círculo vicioso. A recuperação nutricional é um ponto central no tratamento dos casos de diarréia persistente. Os vários estudos mostram que a absorção intestinal não está totalmente prejudicada na maioria dos casos e que o estímulo alimentar na luz do intestino é importante para a recuperação e regeneração da mucosa. O efeito nutricional negativo da diarréia persistente decorre, em parte, da anorexia que a criança pode apresentar durante o período de doença e das práticas alimentares com baixa oferta calórico-protéica. Ao final, freqüentemente, há comprometimento do crescimento pôndero-estatural da criança.

A dieta ideal deve ser balanceada do ponto de vista protéico e calórico para que se possa recompor o epitélio intestinal e manter as condições fisiológicas da criança. Outro aspecto importante é a necessidade de reposição de micronutrientes que normalmente encontram-se diminuídos nas crianças desnutridas. O zinco parece ser um dos micronutrientes mais importantes. A suplementação de zinco a desnutridos durante a fase aguda da diarréia, principalmente quando iniciada nos 3 primeiros dias, tem relação significativa com a redução do período de doença^52-54. Na profilaxia, alguns autores observaram que a suplementação diária de 10 a 20 mg de zinco, para lactentes, por um período de 6 a 12 meses, pode levar a uma redução na incidência de diarréia aguda (de 14% a 37%) e de 20% das diarréias persistentes^20,52.

Não há proposta para tratamento da diarréia persistente com vitamina A. Porém, na profilaxia, estudos têm observado redução importante na morbi-mortalidade relacionada à diarréia, com a suplementação periódica de vitamina A para crianças de 6 meses a 5 anos de idade⁵⁵. Esta redução pode ter ocorrido em virtude da proteção às mucosas que a vitamina A confere, reduzindo, conseqüentemente, a ocorrência de diarréia persistente^37,56.

Portanto, uma dieta adequada deve oferecer uma boa relação protéico/calórica, elevado teor calórico e reposição de micronutrientes. A ingesta calórica deve ter, pelo menos, 110 kcal/kg/dia⁵⁷. Adicionalmente, deve ser acessível econômica e culturalmente, para as crianças, nas diversas populações. A Organização Mundial da Saúde recomenda que a terapia dietética tenha característica apropriada para a idade, limitado conteúdo de lactose (leite de vaca), inclua suplementação multivitamínica e mineral, seja oferecida em pequenas amostras, com freqüência de pelo menos 6 vezes ao dia e privilegie o aleitamento materno, caso ainda esteja presente. É recomendada a amamentação exclusiva até os 4 - 6 meses de idade⁵⁷. Para as crianças que não estão recebendo mais aleitamento materno há uma interessante proposta, que é a relactação. Há grupos desenvolvendo pessoal para orientar a mãe neste processo, com bons resultados.

Não obstante o fato da maioria dos estudos mostrarem boa tolerância ao leite de vaca nos episódios de doença diarréica aguda, nos casos de diarréia persistente a manutenção do leite de vaca é controversa⁴⁷. Vários autores avaliaram diferentes derivados do leite de vaca^1,2,5. Uma opção a ser considerada nos casos de diarréia persistente, portanto, seria o leite fermentado ou "yogurt". O processo de fermentação aumenta a digestibilidade da lactose devido à presença da galactosidase existente no "yogurt" e, além disto a modificação do conteúdo protéico do leite, torna-o mais facilmente digerível.

Alguns autores promovem a diminuição do aporte de lactose na dieta pela adição de cereais, normalmente disponíveis em casa, ao leite. A redução da quantidade de leite e portanto da lactose ingerida pelas crianças, melhora a diarréia¹⁰. Outra opção dietética pode ser o "leite de soja", que não contém lactose, principalmente pelo seu baixo custo. Adicionalmente, a alergia à proteína do leite de vaca é contornada com este produto vegetal. O "leite de carne de frango" também foi bastante utilizado por ser isento de lactose, hipoosmolar e com boa digestibilidade, porém o reduzido teor calórico pode causar desnutrição.

Uma dieta composta por hidrolizado protéico, mono ou dissacarídeos e triglicérides de cadeia média ou longa tem mostrado-se eficaz no tratamento da diarréia persistente, em países desenvolvidos.

Todas as opções dietéticas descritas têm seus pontos favoráveis em relação à melhora da diarréia persistente e podem ser utilizadas. No entanto, um fato importante é que muitas vezes essas dietas são iniciadas dentro do hospital; quando as crianças têm alta, muitas vezes são interrompidas, o que pode levar à recaída da diarréia ou perda de peso. Este fato pode ser decorrente de dificuldade no preparo ou disponibilidade. Para contornar estes problemas, sugere-se o uso de mistura de alimentos existentes em casa - batata, macarrão, trigo, milho, caroço de algodão, que têm impacto benéfico na evolução de quadros diarréicos^46,49.



Conclusões

Pelos estudos disponíveis, conclui-se que a tendência da terapêutica nutricional é a de usar alimentos baratos e amplamente disponíveis para a população. Alguns casos de diarréia persistente podem necessitar de internação: desnutridos graves ou moderados, associação de infecções sistêmicas como sepse ou pneumonia, presença de sinais de desidratação e idade inferior a 4 meses de idade. A adoção de bons hábitos de higiene é fundamental para a interrupção do quadro e a profilaxia de novos episódios.


Fonte: http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/index.php?p=html&id=563